Les centenaires : un défi pour la recherche biomédicale

C’est cette démarche positive qui a présidé à l’esprit de l’enquête sur « le secret des centenaires » initiée par la Fondation Ipsen en 1990, pour s’achever dix années plus tard.

Les centenaires et les super centenaires (ceux qui atteignent les 110 ans) détiennent effectivement un secret extraordinaire, plus remarquable que tous les progrès de la médecine moderne. Reste à le décoder et ce n’est, bien entendu, pas une mince affaire. Il y avait quelque logique à ce que l’initiative vienne de France : nous détenons non seulement une longévité moyenne considérable (quoique les Japonais occupent une position encore plus enviable dans la hiérarchie du vieillissement réussi) mais nous avions aussi – et nous avons toujours – le record mondial de longévité, celui de Jeanne Calment.

Deux leçons générales mais essentielles

L’enquête sur le secret des centenaires n’a pas permis de découvrir une sorte d’élixir mystérieux. Nul du reste ne croyait véritablement à l’existence d’un tel Graal. Il s’agissait surtout d’initier une dynamique de recherche. Si on en reste au rapport sur cette enquête, il est déjà permis de dégager quelques enseignements d’importance. Le premier d’entre eux est justement qu’il n’existe pas une recette unique et précise.

Après tout, on aurait pu imaginer que ces bénéficiaires de la vie se recrutent très préférentiellement parmi les grands (ou les petits), les blonds (ou les bruns), les gens du sud (ou ceux du nord), les végétariens (ou les carnivores), les porteurs du groupe sanguins A (ou les B), etc.Il n’en est rien et ceci démontre le caractère multifactoriel de cette prédisposition. La seconde leçon très générale que l’on peut tirer tient au fait que les centenaires ne sont pas des épargnés des difficultés de la vie.

Ils ont connu deux guerres mondiales, parfois la faim, la plupart du temps le deuil du conjoint, etc. et ce dans un contexte de prise en charge sociale qui n’a pas toujours été ce qu’il est aujourd’hui.Il ne s’agit pas ici d’une évidence, car une façon simple d’atteindre le grand âge aurait pu être la chance, le fait de passer à travers les problèmes. Tel n’a pas été le cas et ceci nous conduit à mettre l’accent sur le rôle essentiel de la « résilience » : fait que la non survenue des problèmes est moins importante, moins vitale, que la façon d’y faire face.

La quête des « bons » gènes

La génétique et la biologie moléculaires servent désormais de guide à la recherche médicale. Il en va logiquement de même sur le terrain de la grande longévité. L’existence de facteurs génétiques ne fait ici guère de doute et l’exemple de quelques paires de jumeaux monozygotes (possédant la même hérédité) l’illustre à l’évidence. Il s’agit cependant d’un déterminisme complexe.

Dès le lancement de l’étude sur le secret des centenaires, une première découverte essentielle a été faite au CEPH, à Paris¹ : le gène de l’apolipoprotéine E joue un rôle déterminant. L’allèle* apoE 4 est plus rare chez les centenaires et l’allèle* E2 semble bénéfique.
Ce résultat est à rapprocher de ce que l’on sait par ailleurs : E4 est associé à un risque accru de maladie d’Alzheimer et de pathologie cardio-vasculaire. Une fois encore, il ne faut surtout pas se représenter ce gène comme une assurance sur la longue vie. Le génotype pour l’apolipoprotéine E est ici un facteur important mais certainement pas le seul.

Depuis cette découverte initiale, bien d’autres ont eu lieu, en particulier au cours de l’année 2008. La recherche sur l’homme se trouve ici considérablement aidée par les investigations sur des espèces animales de choix, tout particulièrement un modeste ver nématode et la mouche drosophile. Ces travaux ont tout particulièrement conduit à mettre le doigt sur une voie de signalisation moléculaire, celle de l’insuline et du facteur de croissance apparenté à l’insuline, l’IGF 1 (pour insulin-like growth factor 1).

Elle constitue une véritable plaque tournante de toute la machinerie métabolique et pas seulement de maladies comme le diabète ou certains cas de nanisme. D’ailleurs, le gène de l’IGF1 est remarquablement bien conservé tout au long de l’évolution des espèces, ce qui témoigne de son importance. Plusieurs mutations influençant la durée de la vie, et notamment la longévité maximale, affectent cette voie.

Des travaux menés sur la souris à l’Hôpital Saint-Antoine² (Paris) ont montré que cette dernière jouait aussi un rôle essentiel chez les mammifères. Restait, en bonne logique, à vérifier son impact dans l’espèce humaine. Comme toujours, ce fut sensiblement plus complexe. Mais deux découvertes très récentes nous apportent un éclairage intéressant à cet égard.

En mars dernier, deux équipes³ à New York et Los Angeles, ont fait état de leurs données sur le gène du récepteur à l’IGF1. Ils se sont intéressés à une population relativement précise, en l’occurrence des centenaires juifs Ashkénazes, ainsi que leur descendance. Il apparaît que, non seulement les niveaux sanguins d’IGF1 sont relativement élevés chez ces sujets, mais qu’il existe un excès de mutations sur le récepteur correspondant, lequel semble fonctionner moins efficacement. Les individus concernés présentent en outre une taille plutôt faible ce qui correspond aux données animales : un déficit fonctionnel en hormone de croissance et en IGF1 se traduit par une moindre taille et une longévité accrue.

Plus récemment, une équipe d’Honolulu a détecté une autre association génétique en rapport avec la même voie métabolique. Sur des populations très âgées, mais non centenaires, de Hawaii et du Japon, ces chercheurs ont montré que le génotype FOXO3A est fortement associé à la longévité humaine.

Toutes ces découvertes nécessitent confirmation. On est cependant en droit de parier que les variations génétiques associées à la voie de l’insuline et de l’IGF1 exercent une grande influence sur la durée de la vie et que plusieurs autres ne devraient pas tarder à être identifiées.

Le rêve de Faust : peut-on manipuler la durée de la vie ?

Ces observations débouchent sur une évidente question : peut-on influencer la longévité humaine ? Si le déterminisme génétique joue un rôle réel, peut-on changer la donne ? Les experts tendent aujourd’hui à donner une réponse positive à cette audacieuse question. Jusqu’à une date récente, nous pensions la longévité maximale spécifique de l’espèce, et difficilement modifiable.

Nous savions la durée de vie moyenne très plastique : elle n’a cessé d’évoluer positivement tout au long de l’histoire. Mais la durée de vie maximale semblait fixe pour l’éternité. Les démographes ont récemment remis en cause cette façon de voir. Si certains croient la limite déjà presque atteinte dans des pays comme la France ou le Japon, un chercheur d’origine américaine⁴ a montré, graphiques à l’appui, que les records de longévité se décalent régulièrement dans le temps. Il pense que la réalité des chiffres doit nous convaincre de l’absence de limite.

Le débat n’est pas clos, mais les expériences animales suscitent un certain optimisme. Des produits d’origine végétale comme le resvératrol du vin et les flavonoïdes issus des plantes constituent d’excellents candidats.

Quelques molécules antioxydantes de synthèse sont aussi à l’essai. Elles ne seront pas faciles à évaluer dans l’espèce humaine si les chercheurs doivent les tester pendant un siècle avant de pouvoir nous dire quelle longévité nous pouvons - raisonnablement ? - espérer…